Acondroplasia: caratteristiche, diagnosi e trattamenti

L’acondroplasia è la forma più comune di nanismo genetico e rientra nel gruppo delle displasie scheletriche, cioè condizioni che modificano lo sviluppo delle ossa. Nonostante diverse criticità, è compatibile con una buona qualità di vita, soprattutto se trattata dalla primissima infanzia. 

In questo articolo cercheremo di capire le cause e le caratteristiche principali di questa condizione, per poi analizzare come viene effettuata la diagnosi e quali sono le eventuali complicanze e i trattamenti.

Definizione e classificazione

L’acondroplasia, conosciuta anche come nanismo acondroplasico, è una malattia genetica che interessa la formazione e lo sviluppo delle ossa. In particolare, ad essere alterato è il processo chiamato “di ossificazione endocondrale”, ovvero il meccanismo attraverso cui la cartilagine si trasforma in osso durante lo sviluppo.

Questa alterazione riguarda soprattutto le ossa lunghe, come quelle delle braccia e delle gambe, che risultano più corte rispetto al tronco. Per questo motivo la statura è ridotta, mentre il tronco ha dimensioni più vicine alla norma.

L’acondroplasia è una condizione rara ma non rarissima: si stima che interessi circa 1 bambino ogni 20.000–30.000 nati vivi, con una distribuzione simile tra maschi e femmine.

L’etimologia del termine “acondroplasia” deriva dal greco e significa letteralmente “senza formazione della cartilagine”. Richiama quindi il fatto che il processo di crescita ossea non avviene in modo normale.

Genetica e modalità di trasmissione

L’acondroplasia genetica non è una malattia sempre ereditaria ma sporadica (in gergo tecnico si dice de novo) almeno nell’80% dei casi. È causata da una mutazione nel gene FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3), presente sul cromosoma 4, che regola l’attività di un recettore in grado di agire come freno al processo di ossificazione. 

Nella maggior parte dei casi la mutazione coinvolge una specifica variante del gene FGFR3, chiamata G380R. Questa mutazione è la più frequente e rende il recettore FGFR3 più attivo del normale. Il risultato è una sorta di “freno” perennemente attivo sulla crescita delle ossa lunghe, perché il segnale che blocca la proliferazione della cartilagine diventa troppo intenso (si parla di mutazione gain of function o “a guadagno di funzione”).

La trasmissione della malattia è autosomica dominante: ciò significa che basta una sola copia del gene mutato per manifestare la condizione. Tuttavia, nella grande maggioranza dei casi (circa l’80%) la mutazione compare per la prima volta nel bambino, senza che nessuno dei genitori sia affetto.

Un fattore che sembra aumentare il rischio di mutazione è l’età paterna avanzata, probabilmente per l’elevata presenza di mutazioni specifiche, che possono presentarsi nelle cellule germinali maschili nel corso della vita.

Quando uno dei genitori ha l’acondroplasia, ogni gravidanza comporta un rischio del 50% di trasmettere la mutazione al figlio. La presenza della mutazione si manifesta sempre con caratteristiche cliniche, anche se con un’aspettativa di vita normale. Se entrambi i genitori sono affetti da acondroplasia eterozigote, c’è il 25% probabilità di avere un figlio con una forma di malattia omozigote, che è più grave e spesso incompatibile con la vita.

Caratteristiche fisiche e segni clinici

I principali sintomi di acondroplasia riguardano l’apparato scheletrico e diventano progressivamente più evidenti con la crescita. La caratteristica più tipica è la rizomelia, cioè l’accorciamento delle parti prossimali degli arti (ovvero omero e femore) rispetto alle dimensioni normali del tronco.

Inoltre si presentano frequentemente altri segni quali:

• macrocefalia, ovvero cranio sproporzionato con la fronte prominente;
• ipoplasia della parte centrale del volto, cioè parte centrale del volto poco sviluppata con la radice del naso infossata e zigomi poco evidenti;
• mani a tridente, ovvero una conformazione con dita corte e tozze, oltre a una distanza maggiore tra dito medio e anulare;
• iperlordosi lombare, cioè l’accentuazione della curva della schiena;
• ginocchia vare, la presenza caratteristica di gambe arcuate, spesso coni piedi corti e piatti;
• limitata estensione del gomito;
• riduzione dell’arcata mascellare, ovvero spazio ridotto per i denti che risultano non allineati, e la presenza di malocclusioni.

Nei primi anni di vita può essere presente anche una cifosi toraco-lombare, ovvero una curvatura evidente a livello toracico, che tende spesso a migliorare quando il bambino inizia a stare in piedi e a camminare.

Crescita e sviluppo

Alla nascita, i bambini con acondroplasia possono avere peso e lunghezza relativamente vicini alla media, anche se spesso la lunghezza è già leggermente ridotta.

L’acondroplasia nel neonato può essere riconosciuta già alla nascita grazie alle caratteristiche fisiche tipiche, come gli arti corti e la macrocefalia. Nei primi mesi di vita alcuni bambini possono presentare ipotonia, cioè un tono muscolare più basso del normale. Questo può comportare un lieve ritardo nel raggiungimento di alcune tappe motorie, come il controllo del capo o la posizione seduta.

Spesso i bambini con acondroplasia sviluppano strategie di movimento un po’ diverse prima di iniziare a camminare, soprattutto più in ritardo rispetto ai coetanei, ma questo non indica necessariamente un problema neurologico concomitante.

Con il passare dei mesi diventa più evidente una crescita più lenta, soprattutto per quanto riguarda le ossa lunghe degli arti superiori e inferiori. Per questo motivo in pediatria si utilizzano curve di crescita specifiche, di riferimento, per l’acondroplasia, diverse da quelle usate per la popolazione infantile generale.

Un altro elemento caratteristico è l’aumento della circonferenza cranica, che tende a essere maggiore rispetto ai bambini senza acondroplasia.

Durante la pubertà è presente un piccolo picco di crescita, anche se meno marcato rispetto a quello osservato nei ragazzi senza acondroplasia.

Una volta raggiunta l’età adulta, la statura media si stabilizza generalmente intorno a 124-131 cm negli uomini e 118-125 cm nelle donne.

Acondroplasia lieve e forme di nanismo grave

Quando le caratteristiche fisiche e i segni clinici, in particolare in età precoce, sono meno evidenti, si parla di forme di acondroplasia lieve. In questi casi è importante distinguere la condizione da altre displasie scheletriche simili, come l’ipocondroplasia o altre forme di nanismo genetico lieve.

Esistono inoltre forme di nanismo più grave, che si manifestano in età precoce, come la displasia tanatofora, caratterizzata dalla lunghezza degli arti ridotta, dal torace ridotto e dall’idrocefalo, con pochi margini di sopravvivenza.
Altra forma estremamente grave è il fenotipo SADDAN, dovuto a una mutazione unica nel gene FGFR3, che si manifesta con una statura estremamente bassa (anche rispetto alla forma classica di acondroplasia), evidenti malformazioni facciali, e un ispessimento dello strato di cute con un aumento della pigmentazione (Acanthosis Nigricans).

Come si fa la diagnosi

La diagnosi di acondroplasia si basa principalmente sull’osservazione clinica e sulla conferma genetica. Gli esami radiologici mostrano le caratteristiche tipiche di accorciamento delle ossa lunghe e la conformazione della colonna vertebrale.

La diagnosi definitiva avviene attraverso un test genetico che identifica il tipo di mutazione del gene FGFR3, permettendo anche la diagnosi differenziale e di distinguere le varianti più gravi o le altre forme di displasia correlate. 

Diagnosi prenatale

In alcuni casi l’acondroplasia può essere scoperta durante la gravidanza attraverso l’ecografia, anche se non prima del terzo trimestre, poiché solo in questa fase è possibile osservare il ritardo nella crescita delle ossa lunghe.

La diagnosi può essere confermata tramite analisi genetiche sul DNA fetale (acondroplasia fetale) da prelievo con villocentesi e/o amniocentesi. Nel caso di coppie a rischio di trasmettere la mutazione e quindi la malattia è necessaria una consulenza genetica preconcezionale e prenatale, inoltre è possibile, in centri specializzati, accedere a percorsi di diagnosi genetica preimpianto per evitare la trasmissione genitore/i-figlio.

Sviluppo cognitivo e linguaggio

Un aspetto importante da chiarire è che lo sviluppo cognitivo e intellettivo è generalmente normale.

La maggior parte dei bambini con acondroplasia ha capacità di apprendimento e sviluppo del linguaggio simili a quelle dei coetanei. Eventuali difficoltà scolastiche dipendono più spesso da fattori ambientali o da complicanze mediche associate. Ad esempio lo sviluppo del linguaggio potrebbe essere influenzato da deficit uditivi o dalle conseguenze di otiti molto frequenti con disturbi uditivi.

Complicanze respiratorie e neurologiche

Alcune complicanze dell’acondroplasia possono riguardare i sistemi respiratorio e neurologico e l’apparato muscolo-scheletrico. Tra le più frequenti ci sono le apnee ostruttive del sonno, influenzate dalla conformazione ossea del volto e legate all’ingrossamento di adenoidi e tonsille. 

Una delle complicanze più importanti nei primi anni di vita è la stenosi del forame magno, cioè il restringimento dell’apertura alla base del cranio attraverso cui passa il midollo spinale. Ciò può causare una compressione neurologica – che si associa a una mielopatia cervicale – in corrispondenza dei centri respiratori e richiede un attento monitoraggio di tutte le funzioni a essi correlate.

Spesso la conformazione delle ossa craniche è concomitante all’idrocefalo, con aumento della pressione intracranica. Altra complicanza può essere la stenosi del canale vertebrale, con restringimento e compressione midollare, particolarmente in età adolescenziale e più adulta.

I dolori muscolo scheletrici, l’affaticamento e la maggior predisposizione alla formazione di ernie discali sono spesso complicanze collaterali, che possono presentarsi durante la crescita. Le cardiopatie e l’obesità possono presentare maggior ricorrenza nelle persone con acondroplasia, in particolare dall’adolescenza in poi.

Presa in carico e gestione multidisciplinare 

La gestione dell’acondroplasia richiede un approccio multidisciplinare, poiché coinvolge diverse aree di competenza e specialisti, quali pediatri, genetisti, ortopedici, neurologi e otorinolaringoiatri. 

Durante la crescita, i follow-up sono necessari per valutare lo sviluppo (curve di crescita e radiografie), la presenza o meno di disturbi neurologici (risonanza magnetica) oltre a permettere il monitoraggio dell’udito e la prevenzione dell’obesità, frequente in età adolescenziale. La polisonnografia, in particolare nei primi anni di vita, è importante per la diagnosi di apnee ostruttive e altri disturbi respiratori. 

La fisioterapia e la psicomotricità possono essere utili per favorire lo sviluppo motorio e migliorare la postura, a partire dai primi mesi di vita.

Trattamenti chirurgici e farmacologici

Alcune complicanze dell’acondroplasia possono richiedere interventi chirurgici, come la decompressione del forame magno, la correzione delle ginocchia vare, o il trattamento dell’idrocefalo.

In alcuni casi di acondroplasia può essere presa in considerazione la procedura chirurgica di allungamento degli arti, che utilizza tecniche di distrazione ossea per aumentare gradualmente la lunghezza delle ossa. Si tratta di un percorso lungo e impegnativo, con numerosi interventi (non meno di cinque) a partire dai 6 anni fino ai 15-16 anni, il che richiede una valutazione attenta insieme alla famiglia. Non è un percorso indolore né privo di rischi ma ha dato buoni risultati, grazie a specialisti dedicati all’ortopedia pediatrica.

Terapie farmacologiche

Negli ultimi anni la ricerca ha sviluppato nuovi approcci terapeutici per la cura dell’acondroplasia, con un farmaco che agisce sui meccanismi molecolari alla base della malattia. Si parla di vosoritide, il primo e unico farmaco, rimborsabile, approvato per il trattamento dell’acondroplasia. Inizialmente somministrato ai bambini dai 2 anni in su, con diagnosi genetica confermata, è stato poi esteso a partire dai 4 mesi di vita in poi, nei bambini le cui estremità delle ossa lunghe non fossero chiuse.

Questo trattamento mira a modulare il segnale del recettore FGFR3 e a favorire il processo di ossificazione, altrimenti rallentato. Attualmente è in sperimentazione anche un trattamento con due farmaci combinati navepegritide e lonapegsomatropin, con incoraggianti risultati sulla crescita costante dei bambini, che li assumono una volta a settimana.

Qualità di vita

Nonostante le tante possibili complicanze, molte persone con acondroplasia conducono una vita piena e autonoma, una volta superata la fase più critica durante lo sviluppo.

L’aspettativa di vita dei bambini e delle persone con acondroplasia è generalmente vicina alla norma (in alcuni casi, forse, di 5-10 anni in meno rispetto alla media), soprattutto quando la diagnosi è precoce e il monitoraggio medico è adeguato.

Le difficoltà quotidiane sono spesso legate più agli ostacoli ambientali e domestici, che alla condizione medica in sé: altezza dei mobili e dei suppellettili, accesso ai mezzi di trasporto e adattamento degli spazi interni ed esterni. Per molti bambini e adolescenti con acondroplasia e per le loro famiglie può essere molto utile un supporto psicologico, soprattutto per affrontare eventuali difficoltà relazionali, al fine di superare lo stigma e per favorire l’inserimento scolastico e sociale. Ogni malattia rara merita attenzione, preparazione e impegno per garantire alle famiglie coinvolte una vita con le stesse opportunità di tutti.