Osteogenesi imperfetta: cos’è, sintomi e trattamento

L’osteogenesi imperfetta è una malattia genetica rara che colpisce il tessuto connettivo e rende le ossa particolarmente fragili. Per questo motivo viene spesso chiamata anche “malattia delle ossa di vetro”: nelle persone affette, infatti, le ossa possono rompersi facilmente anche dopo traumi lievi o, nelle forme più severe, spontaneamente.

Nonostante si tratti di una condizione rara, negli ultimi anni la conoscenza della malattia e le opportunità terapeutiche sono decisamente migliorate, come le aspettative di vita in molte forme di osteogenesi. 

Che cos’è l’osteogenesi imperfetta

L’osteogenesi imperfetta è, come detto, una malattia genetica rara del tessuto connettivo causata, nella maggior parte dei casi, da un’alterazione del collagene di tipo I, una proteina fondamentale per la resistenza e l’elasticità delle strutture ossee.

Immaginiamo il collagene come una sorta di “impalcatura” interna che sostiene lo scheletro. Quando questa struttura è difettosa o viene prodotta in quantità insufficiente, le ossa diventano più fragili e sono soggette a fratture.

In realtà, esistono differenti forme di osteogenesi: poiché il collagene è presente anche in denti, tendini, legamenti, pelle e altri tessuti, l’osteogenesi imperfetta può riguardare diverse parti dell’organismo; pertanto sarebbe più corretto parlare di un gruppo di malattie che non interessano soltanto lo scheletro.

L’osteogenesi imperfetta è conosciuta anche come “malattia delle ossa fragili” (o di cristallo, o di vetro), o anche come “malattia di Lobstein”, dal nome del medico che descrisse alcune forme della patologia nel suo trattato di anatomia patologica pubblicato nel 1835, definendo tre casi di osteopsatirosi.

Si tratta di una malattia con un’incidenza stimata tra 1 caso ogni 10.000 e 1 ogni 20.000 nati vivi. In Italia si stima che le persone affette siano circa 3-4.000, ma le forme più lievi e con sintomi meno evidenti potrebbero essere sottodiagnosticate.

Cause genetiche e trasmissione ereditaria

L’osteogenesi imperfetta è una malattia genetica, causata prevalentemente da mutazioni di geni coinvolti nella produzione del collagene di tipo I, ovvero COL1A1 e COL1A2, ma negli ultimi anni sono state identificati oltre 15 tipi di alterazioni genetiche, tra cui mutazioni del gene IFITM5, e dei BMP1 e WNT1, oltre a P4HB e SEC24D, legati allo sviluppo delle ossa craniche.

Per comprendere al meglio il meccanismo della trasmissione genetica delle diverse forme di osteogenesi, dobbiamo considerare che si tratta principalmente di “modalità autosomica dominante”: è sufficiente che uno dei genitori trasmetta il gene alterato affinché il bambino possa sviluppare la malattia. Ci sono anche le forme recessive, e in questo caso entrambi i genitori sono portatori sani della mutazione ma non hanno sintomi. In circa il 25% dei casi di osteogenesi imperfetta la mutazione compare de novo – cioè per la prima volta – nel bambino, senza precedenti casi familiari. 

Ricevere una diagnosi di osteogenesi imperfetta può generare molte domande nelle famiglie, soprattutto riguardo al rischio di trasmissione in future gravidanze. Per questo motivo la consulenza genetica ancora una volta rappresenta un passaggio fondamentale: permette di comprendere al meglio la malattia, le modalità ereditarie e le opzioni diagnostiche disponibili.

Classificazione dei tipi di osteogenesi imperfetta

Esistono diverse forme cliniche di osteogenesi imperfetta, molto differenti tra loro per gravità, sintomi, mutazione e decorso. Vediamo di seguito quali sono.

Osteogenesi imperfetta di tipo I

È la forma più frequente e generalmente la più lieve. Le persone affette presentano fragilità ossea e fratture ricorrenti, soprattutto durante l’infanzia, ma senza la presenza di importanti deformità scheletriche. Le sclere blu, cioè la colorazione bluastra della parte bianca dell’occhio, sono molto frequenti, e in età adulta può comparire una perdita progressiva dell’udito. Molti bambini nati con questa forma conducono una vita relativamente autonoma, pur necessitando di controlli periodici e di alcune precauzioni nelle attività fisiche.

Osteogenesi imperfetta di tipo II

Rappresenta la forma più grave e spesso letale già nel periodo perinatale. Le fratture multiple possono comparire già durante la gravidanza e le ossa risultano oltre che estremamente fragili anche deformate. Inoltre la gabbia toracica può svilupparsi in modo insufficiente, ostacolando la crescita dei polmoni ed è associata a una mortalità precoce, da pochi giorni a qualche settimana. In questo caso la diagnosi viene spesso sospettata già durante le ecografie prenatali.

Osteogenesi imperfetta di tipo III

È una forma grave progressivamente deformante e i bambini presentano numerose fratture fin dai primi anni di vita, deformità delle ossa lunghe e marcata bassa statura. Lo sviluppo motorio può essere rallentato e alcuni bambini necessitano di ausili per la mobilità, come deambulatori o sedie a rotelle. In questi casi la presa in carico precoce e multidisciplinare è fondamentale per favorire autonomia, partecipazione scolastica e qualità della vita.

Osteogenesi imperfetta di tipo IV

Ha una gravità intermedia. Le manifestazioni cliniche possono essere molto variabili, alcuni bambini presentano poche fratture, altri sviluppano malformazioni ossee moderate. In questa forma le sclere spesso appaiono normali, rendendo talvolta la diagnosi meno immediata.
Le forme di osteogenesi dalla prima alla quarta sono dovute sempre a mutazioni dei geni COL1A1 e COL1A2, e si trasmettono con eredità autosomica dominante. 

Osteogenesi imperfetta di tipo V

Presenta caratteristiche particolari, come la formazione di un callo osseo iperplastico (formazione di molto tessuto) dopo una frattura e la calcificazione della membrana tra radio e ulna. I denti appaiono normali e le sclere non blu. È una forma causata dalla mutazione di un gene chiamato IFITM5, ciò genera una formazione a rete che rende l’osso fragile soprattutto nella prima infanzia. 

Oltre alle forme classiche, oggi sono state identificate numerose varianti più rare, dal tipo VI al tipo XXI, associate a mutazioni genetiche scoperte più recentemente.

Un esempio è la mutazione del gene SEC24D associata a una forma autosomica recessiva grave, dovuta a una inattivazione del processo di maturazione degli osteociti (cellule del tessuto osseo) e a un mancato trasporto del collagene nel tessuto stesso. Questa forma è caratterizzata da grande fragilità, malformazioni cranio facciali, fratture multiple. Viene confusa con la Sindrome di Cole-Carpenter, che è una variante del gruppo delle osteogenesi, con caratteristiche proprie. Anche la mutazione del gene P4HB corrisponde a una serie di sintomi sovrapponibili alla Sindrome di Cole-Carpenter, presentandosi come una forma meno grave di displasia.
Un altro caso è quello dell’osteogenesi di tipo XV associata al gene WNT1, responsabile di una osteogenesi con fragilità scheletrica a elevata comorbidità, incluse malformazioni cerebrali, patologie ematologiche ed endocrine. Particolare è poi il caso della mutazione BMP1 (OI di tipo XIII), in cui si presenta un aumento della massa ossea, al contrario di tutte le altre forme della malattia.

Sintomi 

I sintomi dell’osteogenesi imperfetta possono comparire molto precocemente (forme prenatali) oppure manifestarsi gradualmente nel corso della crescita. Il sintomo principale è la fragilità ossea, con fratture ricorrenti che possono verificarsi dopo traumi minimi, ad esempio una caduta da fermi o un movimento brusco.

Molti bambini sviluppano deformità scheletriche progressive, soprattutto a carico delle gambe e della colonna vertebrale, possono comparire scoliosi, cifosi e riduzione della statura.

Un altro segno caratteristico sono le sclere blu, dovute alla maggiore trasparenza dei tessuti oculari.
Poiché il collagene è presente anche nei denti, alcuni bambini presentano dentinogenesi imperfetta: i denti possono apparire più fragili, consumarsi rapidamente oppure rompersi facilmente.

Sono frequenti anche:

• iperlassità articolare;
• debolezza muscolare;
• affaticabilità;
• dolore cronico;
• perdita progressiva dell’udito;
• problemi cardiovascolari;
• difficoltà respiratorie nelle forme severe.

Le difficoltà motorie possono influenzare le attività quotidiane: alcuni bambini imparano a camminare più tardi o hanno bisogno di supporti per muoversi in sicurezza.

La malattia nelle diverse fasi della vita

Le manifestazioni dell’osteogenesi imperfetta cambiano nel corso della vita.
Nel neonato e nella prima infanzia, soprattutto nelle forme più gravi, possono essere presenti fratture già alla nascita, deformità ossee e difficoltà respiratorie.

Durante l’infanzia, l’osteogenesi imperfetta può influenzare lo sviluppo motorio dei bambini, l’inclusione scolastica e le attività quotidiane. Anche l’aspetto emotivo è importante: la paura delle fratture può limitare il gioco, la socializzazione e la partecipazione alle attività sportive, alcune delle quali possono essere proibitive perché pericolose, per questo il supporto psicologico può essere utile sia per il piccolo paziente sia per la famiglia.

Durante l’adolescenza spesso si osserva una riduzione del numero di fratture grazie ai cambiamenti ormonali e all’aumento della massa ossea, tuttavia questa fase può essere delicata per quanto riguarda l’accettazione della propria immagine corporea e delle eventuali limitazioni fisiche legate alla patologia.

In età adulta possono comparire invece complicanze cardiache, respiratorie e uditive, oltre a dolore cronico e difficoltà legate alla mobilità. Spesso tali comorbidità sono state sottovalutate se non ignorate, specie nelle forme diagnosticate tardivamente. In particolare per la perdita progressiva dell’udito, che può manifestarsi nel tempo, sono consigliati controlli audiometrici precoci e frequenti.

Diagnosi

La diagnosi di osteogenesi imperfetta si basa inizialmente sull’osservazione clinica: il pediatra valuta la presenza di fratture ricorrenti, deformità scheletriche, sclere blu, dentinogenesi imperfetta oltre alla storia familiare.

Le radiografie permettono di evidenziare fratture pregresse, ridotta densità ossea e alterazioni dello scheletro. La densitometria ossea (MOC-DEXA) aiuta a misurare la mineralizzazione dell’osso. La conferma diagnostica della malattia avviene attraverso test genetici, che consentono di identificare le mutazioni responsabili di una specifica forma di osteogenesi. In alcuni casi si può eseguire anche un’analisi biochimica del collagene.

La diagnosi prenatale dell’osteogenesi imperfetta è possibile nelle famiglie con precedenti noti per la malattia oppure quando l’ecografia mostra segni sospetti, come fratture fetali o deformità scheletriche accentuate. Per avere la conferma genetica è necessario un prelievo attraverso villocentesi e/o amniocentesi se necessaria. 

La diagnosi differenziale può essere complessa, soprattutto nelle forme lievi che presentano sintomi sovrapponibili. In presenza di fratture multiple è importante distinguere l’osteogenesi imperfetta da altre condizioni, come l’osteoporosi giovanile o precoce oppure, nei bambini piccoli, la sindrome del bambino scosso. Le forme più lievi rischiano talvolta di essere riconosciute tardi, dopo anni di fratture considerate casuali o normali, o la presenza concomitante di altre patologie che non sembrano correlate strettamente a una displasia ossea.

Trattamento farmacologico e chirurgico

Attualmente non esiste una cura definitiva in grado di correggere il difetto genetico alla base della malattia. Tuttavia le terapie per l’osteogenesi imperfetta oggi disponibili permettono di ridurre il numero di fratture, migliorare la densità ossea e favorire la mobilità.

I farmaci più utilizzati sono i bifosfonati, considerati lo standard terapeutico nelle forme moderate e severe; questi medicinali aiutano a rallentare il riassorbimento osseo, aumentando la resistenza della struttura scheletrica. In Italia il neridronato è uno dei farmaci maggiormente impiegati per i bambini con osteogenesi diagnosticata, e in alcune situazioni può essere utilizzato anche l’ormone della crescita, soprattutto quando è presente una marcata riduzione della statura.

Negli ultimi anni la ricerca ha permesso di sviluppare e testare l’efficacia di una nuova categoria di farmaci, definiti bone builders, ossia in grado non solo di bloccare il riassorbimento ma anche di favorire la crescita di tessuto osseo. Ne è un esempio il teriparatide, che mima l’azione del paratormone, stimola l’attività delle cellule ossee, ed è utilizzato nella terapia delle forme gravi di osteoporosi. Anche la prevenzione del deficit di vitamina D e di calcio con un’adeguata integrazione è importante, perché eventuali carenze possono peggiorare la fragilità scheletrica.

La terapia per l’osteogenesi può avvalersi inoltre anche di farmaci quali il Denosumab (anticorpo monoclonale anti-RANKL) e l’acido zoledronico, il primo è un anticorpo monoclonale efficace nel ridurre il riassorbimento e aumentare la densità minerale ossea, in diverse forme della malattia, il secondo è un bifosfonato impiegato spesso quando la terapia con Denosumab viene sospesa.

Un altro aspetto spesso sottovalutato è il trattamento del dolore cronico, associato ai problemi scheletrici, che può influenzare significativamente la qualità della vita del bambino e della famiglia.

In alcune forme di osteogenesi imperfetta può essere necessario ricorrere alla chirurgia ortopedica per correggere deformità ossee e migliorare la funzionalità motoria. Uno degli interventi più utilizzati prevede l’inserimento di barre intramidollari all’interno delle ossa lunghe, questi dispositivi aiutano a rinforzare le ossa e a ridurre il rischio di nuove fratture.

Nei bambini in crescita vengono spesso utilizzate barre telescopiche, capaci di allungarsi progressivamente insieme all’osso e di seguire i cambiamenti che avvengono durante la pubertà. Inoltre, la chirurgia può essere necessaria anche per il trattamento della scoliosi e della cifosi, soprattutto quando le deformità della colonna compromettono postura e respirazione. Non tutte le fratture richiedono però un intervento chirurgico nell’immediato: molte possono essere trattate in modo conservativo con immobilizzazione e poi, di seguito, con fisioterapia e farmaci per il controllo del dolore.

Riabilitazione e fisioterapia

La fisioterapia rappresenta una parte fondamentale della terapia di supporto ai bambini e agli adulti con osteogenesi e dovrebbe iniziare precocemente già nei primi mesi di vita. L’obiettivo non è soltanto quello di migliorare la forza muscolare, ma anche favorire autonomia, equilibrio e sicurezza nei movimenti.

Molti genitori, soprattutto dopo le prime fratture, hanno comprensibilmente paura nel prendere in braccio o nel far muovere il bambino, per questo l’educazione alla manipolazione corretta del neonato è molto importante. È fondamentale insegnare loro a sostenere il corpo del bambino in modo adeguato, ciò aiuta a ridurre il rischio di traumi senza limitare eccessivamente il movimento.

La terapia occupazionale aiuta invece il bambino a svolgere attività quotidiane, scolastiche e ricreative con maggiore autonomia, soprattutto quando sono necessari anche ausili per la mobilità, come tutori, deambulatori o sedie a rotelle. Questi strumenti non devono essere vissuti come un limite, ma come supporti che permettono al bambino di partecipare più attivamente alla vita sociale e familiare. Anche il raggiungimento delle tappe motorie può avvenire con tempi diversi rispetto ai coetanei: alcuni bambini infatti imparano a sedersi o camminare più tardi, senza che questo implichi necessariamente una regressione, ma la maggiore fragilità osteo-articolare rende questa fase più complessa.

Prognosi e qualità della vita

L’aspettativa di vita nell’osteogenesi imperfetta varia molto in base al tipo, alla mutazione e alla gravità della malattia. Le forme lievi consentono spesso una vita pressoché normale, con buona autonomia personale e lavorativa in età adulta. Le forme più severe, invece, possono includere importanti complicanze respiratorie e cardiache oltre a quelle scheletriche, quando non si tratta di forme letali.

Negli ultimi decenni la qualità della vita delle persone affette è migliorata grazie ai progressi nella diagnosi precoce, nello sviluppo di nuove terapie farmacologiche, in ambito chirurgico e riabilitativo.

Oltre agli aspetti clinici, è fondamentale considerare anche il benessere psicologico e sociale del bambino e della sua famiglia, in quanto affrontare una malattia rara come l’osteogenesi imperfetta, specie nelle forme gravi, significa spesso convivere con ricoveri, controlli frequenti e limitazioni pratiche che possono influenzare la quotidianità.

Per molte famiglie il confronto con altre persone che vivono la stessa esperienza rappresenta un aiuto importante, incluse le fasi di transizione più complesse dall’infanzia all’adolescenza, fino all’età adulta.

In Italia attualmente sono presenti associazioni come AS.IT.O.I., che offrono informazioni, sostegno e occasioni di condivisione tra pazienti, famiglie e specialisti, mentre in Europa è molto attiva l’OIFE (Osteogenesis Imperfecta Federation Europe) oltre all’ERN-BOND, cioè la rete che unisce i centri europei specializzati nella diagnosi e cura delle malattie rare scheletriche.