Sindrome di DiGeorge: sintomi, cause e trattamento

La sindrome di DiGeorge, oggi più correttamente chiamata sindrome da delezione 22q11.2, è una condizione genetica rara presente dalla nascita. Può coinvolgere diversi organi e apparati, con manifestazioni molto variabili da bambino a bambino: in alcuni solo sintomi lievi in altri più complessi.

In questo articolo spiegheremo le cause della sindrome ed entreremo più nel dettaglio per quanto riguarda i sintomi, la diagnosi e il trattamento.

Cos’è la sindrome di DiGeorge

La sindrome di DiGeorge è una malattia causata dalla perdita di un frammento del cromosoma 22, in una regione chiamata 22q11.2. Questa perdita di materiale genetico può interferire con il corretto sviluppo di alcune strutture anatomiche durante la vita embrionale, in particolare il cuore, il timo (ghiandola fondamentale per la formazione del sistema immunitario), le ghiandole paratiroidi, le ossa del volto e il palato, con le conseguenti manifestazioni cliniche.

La sindrome è conosciuta anche con altri nomi storicamente utilizzati, tra cui:

• sindrome velo-cardio-facciale, descritta da Shprintzen nel 1978, in presenza di cardiopatia, palatoschisi e tratti del volto come le orecchie piccole;
• CATCH22, acronimo che sta per Cardiac, Abnormal facies, Thymic hypo/aplasia, Cleft palate, Hypocalcaemia, con il numero 22 che indica il cromosoma interessato dalla delezione. 

Questa malattia rara interessa circa 1 bambino ogni 2.000-4.000 nati vivi, e nella maggior parte dei casi (90% circa) la delezione compare per la prima volta nel bambino e non è presente nei genitori. In una percentuale minima di casi, invece, può essere trasmessa da un genitore portatore della stessa alterazione genetica, talvolta anche con sintomi molto lievi o non riconoscibili.

Storia e cause genetiche

La sindrome prende il nome dal medico statunitense, di origine italiana, Angelo DiGeorge, che negli anni Sessanta descrisse la storia clinica di alcuni bambini, accomunati da una condizione di comorbilità con cardiopatie congenite, alterazioni immunitarie, ipocalcemia e spesso malformazioni facciali.

Per molti anni, però, si è pensato che si trattasse di patologie differenti mentre solo negli anni Novanta le tecniche genetiche hanno permesso di identificare l’origine comune: una microdelezione del cromosoma 22, precisamente nella regione 22q11.2.

Oggi sappiamo che questa delezione coinvolge diversi geni importanti durante lo sviluppo embrionale, tra questi, uno dei più studiati è il gene TBX1, che ha un ruolo chiave nella formazione del cuore, delle strutture del volto, del timo e delle paratiroidi. La delezione compare nella maggior parte dei casi in modo spontaneo, senza che vi sia stata una trasmissione familiare. In circa il 10-15% dei casi, invece, può essere ereditata da un genitore portatore, con trasmissione autosomica dominante, ovvero ogni figlio ha il 50% di probabilità di ereditare la delezione. Le moderne tecniche diagnostiche genetiche hanno migliorato di gran lunga la possibilità di arrivare a una diagnosi precoce, anche in epoca prenatale, e hanno permesso di comprenderne meglio l’ampia variabilità dei sintomi.

In circa il 90% dei casi la delezione compare de novo, cioè spontaneamente, durante la formazione degli ovociti o degli spermatozoi, attraverso un fenomeno chiamato “ricombinazione meiotica non allelica”, e la regione mancante misura circa 3 megabasi (la megabase è l’unità di misura della quantità di informazione genica contenuta nel DNA). Spesso la mutazione in questione viene descritta anche come microdelezione del cromosoma 22, alterazione del cromosoma 22, anomalia del cromosoma 22, mutazione del cromosoma 22, deficit del cromosoma 22.

Il difetto genetico interferisce soprattutto con lo sviluppo delle cellule della cresta neurale e della terza e quarta tasca branchiale, strutture embrionali da cui derivano diversi organi, interessati conseguentemente da un funzionamento anomalo. Inoltre, entrano in gioco anche altri fattori genetici e ambientali che influenzano il modo in cui la sindrome si manifesta.

Una delle caratteristiche principali della sindrome di DiGeorge è proprio la sua estrema variabilità clinica; due bambini con la stessa delezione possono avere manifestazioni molto differenti: uno può presentare una cardiopatia importante già alla nascita, mentre un altro può ricevere la diagnosi solo in età scolare per difficoltà di apprendimento o infezioni frequenti. Per questo motivo oggi si preferisce parlare di uno spettro clinico, piuttosto che di una malattia con sintomi identici per tutti.

Sintomi e manifestazioni cliniche

I sintomi della sindrome di DiGeorge possono comparire in epoche diverse della vita e interessare più apparati contemporaneamente. Alcuni bambini presentano segni clinici più lievi, altri necessitano di un percorso assistenziale più complesso.

Le anomalie cardiache e dei grossi vasi rappresentano una delle manifestazioni più frequenti, che richiedono una correzione chirurgica. Tra queste troviamo in particolare:

• Tetralogia di Fallot. Si presenta come una combinazione di quattro malformazioni cardiache, causando cianosi (colorazione bluastra della pelle, labbra e unghie, dovuta alla scarsa ossigenazione del sangue), soffio cardiaco, crisi respiratorie.
• Tronco arterioso comune. Dal cuore nasce un unico vaso, invece dell’aorta e dell’arteria polmonare separate.
• Atresia polmonare. La valvola che porta sangue ai polmoni è chiusa.
• Difetto del seno interventricolare (DIV). Presenza di un foro tra i ventricoli.
• Interruzione dell’arco aortico (tipo B). L’aorta si interrompe prima di raggiungere la parte inferiore del corpo.

Queste cardiopatie possono essere diagnosticate già durante la gravidanza oppure subito dopo la nascita, poiché il neonato presenta sintomi come:

• difficoltà respiratoria;
• affaticamento durante le poppate;
• scarso accrescimento;
• colorazione bluastro-violacea della pelle (cianosi).

Nella sindrome di DiGeorge il timo, cioè l’organo in cui maturano i linfociti T, può essere più piccolo o sviluppato in modo incompleto (ipo/aplasia). Senza il suo corretto funzionamento non vengono generate le cellule fondamentali per la difesa dell’organismo contro virus, funghi e altri agenti infettivi.

Le immunodeficienze più gravi non si presentano in tutti i nati con la sindrome, in alcuni è più frequente una maggiore predisposizione a otiti, bronchiti, sinusiti e infezioni respiratorie ricorrenti. È importante sapere che nella maggior parte dei casi il deficit immunitario meno grave tende a migliorare con la crescita e le terapie adeguate.

Le ghiandole paratiroidi normalmente regolano i livelli di calcio nel sangue, attraverso un ormone chiamato paratormone, se sono poco sviluppate come nella sindrome di DiGeorge, il bambino può avere livelli di calcio troppo bassi (ipocalcemia). Nel neonato l’ipocalcemia può manifestarsi con:

• irritabilità;
• tremori;
• rigidità muscolare;
• convulsioni;
• difficoltà nell’alimentazione.

In altri casi il problema emerge più avanti, magari a seguito di infezioni o a periodi di stress fisico. Per questo motivo nei bambini con delezione 22q11.2 è importante monitorare nel tempo calcio e paratormone.

Molti bambini presentano alterazioni del palato oppure difficoltà nella coordinazione della deglutizione, già nelle prime settimane di vita, e possono esserci problemi come poppate molto lunghe con rigurgiti frequenti, scarso aumento di peso. Alcuni bambini hanno una palatoschisi evidente, altri presentano insufficienza velo-faringea, che può esserne una conseguenza, e in questi casi la voce può risultare particolarmente nasale e il linguaggio essere poco comprensibile. Il supporto logopedico e, quando necessario, la chirurgia del palato possono migliorarne significativamente sia i disordini nutrizionali che quelli della comunicazione ad essa associati.

La sindrome può causare anche difficoltà del neurosviluppo di entità variabile, quali ritardo nel linguaggio (oltre l’età prescolare), Disturbo da Deficit di Attenzione e Iperattività (ADHD), discalculia, difficoltà nell’orientamento visuo-spaziale, fragilità emotiva. Nel tempo si è osservato che la sindrome di DiGeorge è associata a un’elevata variabilità nel quadro neuroevolutivo e neurocognitivo, prevalentemente a disturbi dello spettro autistico e al già citato ADHD, diagnosticati durante l’infanzia, e a disturbi di regolazione dell’ansia.

Nell’ultimo decennio, diversi studi hanno associato alla sindrome anche altre mutazioni, come quelle a carico del gene COMT e del gene DGCR8. La mutazione del gene COMT, coinvolto nella formazione dei neurotrasmettitori, è associata ai disturbi di natura psichiatrica, ai disturbi dell’umore, e ai deficit dell’attenzione, mentre DGCR8, se mutato può essere responsabile di deficit immunitari e di disturbi schizofrenici e cognitivi.

Il punto di svolta può essere davvero una conoscenza sempre più completa della sindrome per una presa in carico precoce con un neuropsichiatra infantile, un logopedista e uno psicologo, che possano aiutare il bambino (poi adolescente) a valorizzare le proprie capacità, a gestire le difficoltà con gli strumenti giusti e a sviluppare una maggiore autonomia.

Le caratteristiche facciali della sindrome non sono sempre riconoscibili immediatamente poiché talvolta possono essere lievi, e si tratta di:

• occhi leggermente distanziati;
• orecchie a basso impianto;
• mento piccolo;
• punta del naso piatta.

Possono inoltre comparire dal punto di vista clinico:

• Disturbi uditivi, ovvero disfunzioni alla tuba di Eustachio, otiti medie ricorrenti e suscettibilità alle infezioni.
• Anomalie renali. Il 30/35% dei bambini nati con la sindrome di DiGeorge presenta patologie renali e del tratto urinario (CAKUT), a causa della perdita del gene CRKL, coinvolto nello sviluppo dei reni.
• Scoliosi, presente in circa il 50% dei nati con delezione 22q11.2 (spesso evidente anche prima della diagnosi della sindrome).
• Disturbi gastrointestinali, soprattutto reflusso gastroesofageo, problemi nella motilità intestinale e dolori addominali ricorrenti.
• Stanchezza cronica, presente soprattutto negli adulti come effetto dell’accumulo di comorbilità e delle conseguenze psicofisiche correlate.
• Malattie autoimmuni. La delezione 22q11.2 predispone già durante l’infanzia allo sviluppo di queste patologie (10 volte in più rispetto a chi nasce senza questa mutazione).

La sindrome di DiGeorge in età evolutiva 

Nel bambino la sindrome di DiGeorge può influenzare in modo diverso lo sviluppo neuro-psicomotorio e, di conseguenza, la vita quotidiana. Alcuni presentano un ritardo delle tappe motorie, ad esempio iniziano a camminare più tardi o mostrano difficoltà nella coordinazione. Frequenti sono anche il ritardo del linguaggio e le difficoltà comunicative, talvolta legate alle anomalie del palato o all’ipoacusia, tutti aspetti che vanno considerati in fase di diagnosi per intervenire precocemente dal punto di vista riabilitativo.

In adolescenza e in età adulta il rischio di disturbi d’ansia, depressione o altre problematiche psichiatriche è maggiore rispetto alla popolazione generale.

La scuola per i bambini e i ragazzi con la sindrome di DiGeorge rappresenta spesso una sfida importante, soprattutto quando le difficoltà cognitive non sono immediatamente individuate. Alcuni possono avere un’intelligenza nella norma ma mostrare fragilità specifiche, ad esempio nelle competenze matematiche, nell’organizzazione o nella memoria. Per questo è importante una collaborazione tra famiglia, scuola e specialisti, così da costruire un percorso educativo personalizzato e valorizzare le capacità del bambino, senza pregiudizi e paure.

Diagnosi

La diagnosi della sindrome di DiGeorge, in questo caso, si fonda sull’associazione tra quadro clinico e test genetici. Il sospetto può nascere:

• durante la gravidanza, ad esempio se l’ecografia mostra una cardiopatia congenita;
• alla nascita, con la presenza di anomalie nel palato, sintomi di ipocalcemia, ipoplasia del timo, cardiopatie, difficoltà nella deglutizione;
• nei primi anni di vita, come possibile causa (in una diagnosi differenziale) di ritardo psicomotorio, nel linguaggio, nel neurosviluppo;
• in adolescenza o età adulta (più raramente, in alcune forme lievi con la prevalenza di sintomi neuropsichiatrici).

Per confermare la diagnosi vengono eseguiti esami genetici specifici, quali:

• FISH (ibridazione fluorescente in situ). Test che identifica la regione interessata dalla delezione 22q11.2, con una risoluzione inferiore rispetto ad altri metodi più avanzati.
• Array-CGH. Test ad alta precisione che consente di ottenere la sequenza del genoma e di individuare l’estensione della delezione oltre alla presenza di altre possibili mutazioni cromosomiche non evidenziate in precedenza.
• MLPA (amplificazione genica sonda-dipendente mediata da legazione multipla). Consente di trovare ed identificare la delezione, con un metodo molto preciso, rapido ed anche economico.

Una volta identificata la delezione, è importante valutare anche eventuali patologie associate alla sindrome attraverso controlli cardiologici, immunologici, endocrinologici, audiologici e neuropsichiatrici.

Diagnosi in gravidanza

La delezione del cromosoma 22 può essere identificata già durante la gravidanza, soprattutto nei casi di familiarità, di genitori portatori della delezione, oltre alla presenza di cardiopatie congenite, vascolari o di ipoplasia del timo, riscontrate dopo l’esame ecografico.

La diagnosi prenatale può essere effettuata tramite esami invasivi quali la villocentesi e l’amniocentesi. Negli ultimi anni si sono diffusi anche test di screening prenatale non invasivi (NIPT), che possono individuare alcune microdelezioni cromosomiche attraverso un semplice prelievo di sangue materno, ma un risultato positivo necessita sempre di conferma diagnostica.

Nelle famiglie in cui uno dei genitori è portatore della delezione può essere presa in considerazione anche la diagnosi genetica preimpianto (PGT-M), il che richiede un’attenta valutazione sia clinica che etica per compiere la scelta in piena serenità.

Trattamento

Non esiste una cura per la sindrome di DiGeorge, ma oggi è possibile trattare molte delle sue comorbilità e migliorare in modo significativo la qualità di vita dei pazienti. 

Il percorso di cura dipende dai sintomi del singolo bambino, e può includere:

• interventi cardiochirurgici;
• supporto con sondino nasogastrico per i neonati con difficoltà nella deglutizione; 
• integrazione di calcio e vitamina D;
• controlli immunologici;
• logopedia;
• fisioterapia;
• supporto neuropsicologico;
• sostegno scolastico personalizzato;
• interventi chirurgici, come l’adenoidectomia, devono essere valutati con particolare cautela nei bambini con insufficienza velo-faringea, perché potrebbero peggiorare i disturbi della voce e della deglutizione.

Le vaccinazioni sono raccomandate, ma nei bambini con immunodeficienza severa il calendario vaccinale deve essere valutato insieme allo specialista, prediligendo i vaccini inattivati che non danno problemi in questo caso. Inoltre, anche se più rare, ci sono forme di sindrome di DiGeorge completa, caratterizzate da totale assenza del timo, per le quali è possibile un trapianto di frammenti di tessuto timico, con una procedura ritenuta sicura ed efficace nel lungo termine.

L’aspetto più importante è senza dubbio la continuità della presa in carico nel tempo, in particolare nelle fasi critiche della crescita e della transizione all’età adulta. La sindrome di DiGeorge, infatti, non riguarda solo i primi anni di vita: alcune difficoltà possono emergere o cambiare durante l’adolescenza e oltre.

Vivere con la sindrome di DiGeorge

Ricevere una diagnosi di malattia rara può essere molto destabilizzante per una famiglia, soprattutto quando il quadro clinico è complesso e imprevedibile. Accanto alle cure mediche, è fondamentale che la famiglia possa contare su informazioni chiare e corrette, una rete di specialisti coordinata a cui fare riferimento, supporto psicologico, e una collaborazione con scuola e servizi territoriali; tanti aspetti che spesso non trovano riscontro nella realtà quotidiana. 

La prognosi della sindrome di DiGeorge è molto variabile e dipende soprattutto dalla gravità delle manifestazioni cliniche, in particolare delle cardiopatie e del deficit immunitario. Oggi, grazie ai progressi della diagnosi genetica e delle cure multidisciplinari, molti bambini raggiungono l’età adulta e possono sviluppare una buona autonomia personale, scolastica e lavorativa. Il follow-up deve però continuare nel tempo, perché alcune problematiche possono comparire o modificarsi durante l’adolescenza e l’età adulta.

Per le famiglie possono essere utili anche le associazioni e le reti dedicate alle malattie rare, come AIdel22, il Telefono Verde Malattie Rare e la rete europea ERN-RITA.

La ricerca scientifica continua a studiare i meccanismi genetici della sindrome e possibili strategie terapeutiche sempre più mirate, perché ogni bambino, per quanto rara possa essere la sua malattia, merita una diagnosi corretta, una cura adeguata e una qualità di vita migliore.