Sindrome di Marfan: sintomi, cause, diagnosi e trattamento

La Sindrome di Marfan è una malattia genetica del tessuto connettivo che può coinvolgere cuore, aorta, occhi, ossa e polmoni. È una condizione genetica presente fin dalla nascita, ma non sempre viene riconosciuta subito: in molti casi i segni diventano più evidenti durante la crescita, quando il corpo cambia e alcune caratteristiche fisiche emergono con maggiore chiarezza. Riconoscerla precocemente è la chiave per una migliore prognosi e qualità di vita per i pazienti sia pediatrici che adulti.

Cos’è la sindrome di Marfan

Cos’è la sindrome di Marfan? Si tratta di una malattia del tessuto connettivo, cioè di quel tessuto che dà sostegno ed elasticità a molte strutture del corpo, come vasi sanguigni, legamenti, ossa, occhi. Quando questo tessuto è più fragile del normale, alcune parti dell’organismo diventano meno stabili e più soggette a dilatazione e rottura.

È una condizione rara (interessa circa 1 persona ogni 5.000–10.000), colpisce maschi e femmine in modo simile ed è diffusa in tutto il mondo, senza particolari differenze etniche e geografiche. 

Uno degli aspetti più particolari è la grande variabilità, infatti le persone con sindrome di Marfan possono presentare combinazioni di sintomi differenti, poiché le mutazioni all’origine possono essere diverse e coinvolgere differenti tratti del gene interessato. Alcuni hanno manifestazioni lievi e compatibili con una vita quasi normale, altri sviluppano complicanze importanti, in alcuni casi l’esordio è neonatale e molto severo.

In particolari situazioni si parla di habitus marfanoide (Marfan’s habitus), ovvero delle caratteristiche fisiche tipiche della Sindrome di Marfan. Nel dettaglio:

• statura elevata rispetto alla famiglia;
• arti lunghi;
• dita sottili e affusolate;
• torace con forma particolare.

Tuttavia questo aspetto può non essere associato a un disordine nella struttura del tessuto connettivo proprio della Sindrome di Marfan, bensì a diverse condizioni genetiche legate a deficit cognitivi. 

Cause genetiche

Nella maggior parte dei casi (circa il 75%) la Sindrome di Marfan ha una causa genetica; in particolare mutazioni genetiche del gene FBN1. Questo gene, presente sul cromosoma 15, regola la produzione di fibrillina-1, una proteina fondamentale per il mantenimento dell’elasticità e della resistenza del tessuto connettivo.

Le cause della Sindrome di Marfan sono riconducibili, nella maggior parte dei casi, a un’alterazione strutturale della fibrillina-1; tuttavia è stata individuata anche una mutazione del gene TGFBR2, presente sul cromosoma 3, che codifica per una proteina chiamata “recettore di tipo II del TGF-β” (fattore di crescita trasformante beta), coinvolta nei processi di rigenerazione cellulare, cicatrizzazione e risposta immunitaria. 

La trasmissione è “autosomica dominante”: se un genitore è affetto, ogni figlio ha il 50% di probabilità di ereditare la condizione. In circa un quarto dei casi, però, la mutazione è de novo, cioè comparire per la prima volta in quel bambino, senza precedenti familiari. 

Sintomi

I sintomi della Sindrome di Marfan possono interessare diversi apparati, non compaiono tutti nello stesso momento, e soprattutto non tutti sono presenti in ogni persona con Marfan, che si tratti di un bambino o di un adulto.

Sintomi cardiovascolari

Il cuore e l’aorta richiedono maggiore attenzione, infatti le conseguenze della Sindrome di Marfan riguardano soprattutto la dilatazione progressiva dell’aorta, quando la parete dell’aorta si indebolisce può formarsi un aneurisma. La complicanza più grave è la dissezione aortica, cioè una lacerazione della parete del vaso, che rappresenta una vera e propria emergenza.

Possono inoltre comparire un prolasso della valvola mitrale, l’insufficienza delle valvole cardiache (mitrale, aortica, talvolta tricuspide), già prima dei 10 anni di età, e aritmie. In presenza di anomalie valvolari si verifica spesso un rischio aumentato di endocardite batterica.

È per questo che il monitoraggio cardiologico periodico è fondamentale fin dall’infanzia.

Sintomi scheletrici e muscolari

Le caratteristiche scheletriche sono spesso la spia che fa nascere il sospetto di Sindrome di Marfan, se non è stata diagnosticata nei primi anni di vita.

Tra i segni più frequenti ci sono un’altezza superiore alla media rispetto ai familiari, l’aracnodattilia (ovvero dita molto lunghe e sottili) e una ipermobilità articolare.

Spesso si osservano delle deformità al torace come il Pectus carinatum (petto carenato), tipico della Marfan, con lo spostamento delle ossa verso l’esterno, o il Marfan’s pectus excavatum (petto escavato), con lo spostamento verso l’interno.

Altri sintomi scheletrici interessano la struttura della colonna vertebrale, con scoliosi e cifosi, gli arti inferiori con i piedi piatti, e la struttura cranio-facciale con palato ogivale e talvolta micrognazia.
Questi segni possono causare nel tempo dolori muscolari, affaticamento e problemi posturali.

Sintomi oculari

I sintomi della Sindrome di Marfan possono coinvolgere comunemente anche gli occhi.

Il segno più caratteristico è l’ectopia lentis, cioè lo spostamento del cristallino (la lente naturale, trasparente ed elastica, situata all’interno del bulbo oculare tra l’iride e il corpo vitreo), che può causare riduzione della vista e richiedere intervento chirurgico.

Sono frequenti anche:

• miopia elevata;
• rischio di distacco di retina;
• glaucoma;
• cataratta precoce.

Il controllo oculistico periodico è parte integrante del follow-up oltre che del percorso diagnostico.

Altri sintomi

Possono essere presenti anche altri sintomi importanti quali:

• l’ectasia durale (dilatazione delle membrane che rivestono il midollo spinale), con mal di schiena e cefalea;
• pneumotorace spontaneo, ovvero collasso di un polmone, senza traumi esterni;
• smagliature cutanee, non dovute a variazioni di peso;
• osteoporosi precoce, ovvero indebolimento della struttura ossea.

La complessità dei sintomi di natura cardiovascolare, anche se non necessariamente gravi, e di tipo muscolare e osteoarticolare, può essere associata a uno stato di prolungata stanchezza, tipica della Sindrome di Marfan.

Sindrome di Marfan nei neonati e nei bambini

La Sindrome di Marfan può manifestarsi già a partire dalla primissima infanzia con esordio neonatale e nei bambini. Esiste una forma neonatale più rara e grave, con coinvolgimento cardiovascolare precoce, problemi respiratori (enfisema polmonare), sono evidenti dismorfismi e segni scheletrici tipici della Marfan, pieghe cutanee e malformazioni articolari.

Nella maggior parte dei casi pediatrici, i segni diventano evidenti durante l’infanzia e l’adolescenza, soprattutto in fase di crescita puberale, in particolare una crescita media maggiore, patologie oculari (miopia, ectopia lentis, cataratta) e patologie cardiovascolari.

Diagnosi

La diagnosi di Sindrome di Marfan si basa sui criteri di Ghent, che combinano segni clinici, storia familiare e i risultati strumentali.
Il percorso per accertare la presenza della sindrome è di tipo multidisciplinare e include:

• esame obiettivo accurato con valutazione dei segni fisici;
• analisi della storia familiare, considerando però che nel 25% dei casi la sindrome si presenta de novo, cioè senza un’anamnesi familiare positiva; 
• ecocardiografia per valutare problemi valvolari;
• risonanza magnetica per lo studio dei grossi vasi;
• radiografie della colonna vertebrale;
• esami oftalmologici per valutare disturbi al cristallino, alla retina, che si manifestano anche precocemente.

La consulenza genetica è il punto fondamentale di questo percorso, alla luce dei sintomi e dei risultati dei vari esami diagnostici. In particolare, il test genetico per la Sindrome di Marfan può confermare la mutazione del gene FBN1, soprattutto fare chiarezza nei casi dubbi o senza familiarità. È possibile riscontrare anche la mutazione del gene TGFBR2, associata a una forma di Marfan ancora più rara.

È fondamentale distinguere la sindrome di Marfan da altre condizioni con caratteristiche simili, come alcune forme di Ehlers-Danlos, la Sindrome di Loeys-Dietz o altre condizioni marfanoidi.
Il termine sindrome marfanoide viene talvolta utilizzato quando sono presenti alcune caratteristiche fisiche simili alla Marfan, senza il coinvolgimento cardiovascolare tipico.

Trattamento farmacologico

La terapia per la Marfan ha lo scopo di rallentare il progredire di alcuni sintomi e soprattutto di prevenire e ridurre il rischio di complicanze. La scelta dipende dall’età, dalla presenza di problemi cardiovascolari, gestibili farmacologicamente o meno. 

Si utilizzano prevalentemente farmaci quali: beta-bloccanti, sartani (come il losartan) e ACE-inibitori, che agiscono per ridurre la pressione arteriosa, la dilatazione aortica e quindi per prevenire il rischio di dissezione aortica.

Alcuni sintomi possono progredire nel tempo, o raggiungere livelli di rischio tali da non essere trattabili esclusivamente con i farmaci ma attraverso trattamenti chirurgici specifici. 

Trattamento chirurgico

La chirurgia preventiva viene considerata quando la dilatazione dell’aorta supera determinati valori soglia, ad esempio negli adulti se il diametro supera i 4,5-5 cm, e nei bambini valutando l’età in relazione ai fattori di rischio presenti e agli altri sintomi. 

Altri interventi possibili possono riguardare la sostituzione delle valvole cardiache, la chirurgia oculare (in caso di patologie del cristallino e della retina) e la chirurgia ortopedica (ad esempio nei casi di correzione della scoliosi grave).

Gestione e stile di vita

La gestione della Marfan è di tipo multidisciplinare, come per tutte le sindromi complesse e plurisintomatiche, e richiede controlli periodici per tutta la vita: monitoraggio cardiologico, visite ortopediche, follow-up oculistici, consulenza genetica, supporto psicologico. 

Il grado di severità e la presenza di patologie o meno influenza molto la qualità di vita della persona, che sia un bambino o un adulto. L’attività fisica, ad esempio, può essere davvero importante, ma vanno evitati sport di contatto o ad alta intensità che aumentano lo stress sulle strutture più fragili dell’organismo, causando fratture o danni interni più gravi, oltre all’aumento della pressione arteriosa. Va incoraggiato il movimento a partire dall’infanzia, con camminate, nuoto e ciclismo, sempre ad andamento moderato e con un monitoraggio continuo dei parametri e dei sintomi.

Un aspetto da non sottovalutare è quello nutrizionale, la dieta per la Sindrome di Marfan infatti deve tenere conto di diversi aspetti quali il peso, la crescita, la pressione arteriosa, problemi cardiovascolari e le possibili carenze. È consigliata un’alimentazione mirata a sostenere la salute cardiaca e articolare, oltre alla gestione del peso, influenzato a volte da inappetenza e malnutrizione. Sono molto consigliati frutta e verdure, dal potere altamente antiossidante, l’introduzione di cereali e farine integrali, pesce azzurro, frutta secca, chiaramente sempre con moderazione, e con una particolare attenzione al profilo lipidico e alla massa muscolare.

Ogni regime alimentare va studiato a seconda del paziente con Marfan, soprattutto in relazione all’età, alla fase della malattia e al dispendio energetico. In ogni caso l’eccesso di sale, le bevande a base di caffeina, i cibi ricchi di grassi saturi (insaccati e carni rosse, ad esempio), sono da evitare. Inoltre, alcuni studi dimostrano una predisposizione di alcune persone con Marfan a sviluppare diabete, insulino-resistenza e dismetabolismi, pertanto una dieta preventiva personalizzata è sempre più consigliata.

Gravidanza e trasmissione ai figli

Il rischio di trasmissione della Marfan è del 50%, essendo una malattia autosomica dominante, e grazie a una consulenza genetica prenatale è possibile valutare rischi nei casi familiari ed effettuare test genetici prenatali, dopo prelievo con villocentesi e/o amniocentesi. Inoltre, nelle coppie portatrici o in cui uno dei due sia affetto, è possibile valutare, in fase preconcezionale, la diagnosi preimpianto, per evitare la trasmissione della mutazione.

Una donna con Sindrome di Marfan che pianifica una gravidanza va incontro ad alcuni rischi, che richiedono un monitoraggio strettissimo. Durante la gestazione, infatti, aumenta il lavoro che cuore e vasi sanguigni devono sostenere per far circolare il sangue. Questo maggiore “carico emodinamico” può mettere sotto stress l’aorta, che nella sindrome di Marfan è più fragile. Inoltre, la maggior fragilità del tessuto connettivo può influenzare la competenza cervicale e aumentare il rischio di complicanze (il 40% in più), che vanno dalla rottura delle membrane con parto pretermine alla morte alla nascita. 

Prognosi e aspettativa di vita

L’aspettativa di vita delle persone con Sindrome di Marfan oggi è decisamente migliorata rispetto al passato. Grazie alla diagnosi precoce, ai controlli regolari e a delle terapie adeguate, molte persone raggiungono una qualità di vita quasi normale, con le giuste precauzioni.
La differenza la fa la prevenzione delle complicanze più comuni, come quelle aortiche e cardiache, quelle visive e osteo-articolari, oltre a quelle più rare ma invalidanti.

Le maggiori conoscenze a disposizione sulla sindrome e la continuità del follow-up nel tempo, hanno migliorato anche l’efficacia delle terapie e dei trattamenti chirurgici, oltre a fornire maggiore sostegno per uno stile e una qualità di vita migliori. La famiglia e la competenza dei protagonisti hanno un ruolo decisivo per consentire la convivenza con la Sindrome di Marfan, nel corso della vita, in particolare per i bambini e gli adolescenti.